北京大学公共卫生学院劳环系在EHP发表关于重金属铅与血液表观遗传组的关联分析结果

      公共卫生领域著名杂志《Environ Health Perspect,EHP》(IF=9.78)近期发表了一项由北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系“青年千人”学者吴少伟与美国哈佛大学及哥伦比亚大学学者合作完成的一项血液表观遗传组关联分析研究论文(https://ehp.niehs.nih.gov/ehp1246/,吴少伟为第一兼并列通讯作者)。该研究使用美国麻省一项母婴出生队列的生物样本测定了母亲孕期血液红细胞中的铅浓度,并使用甲基化芯片测定婴儿脐带血基因组DNA中48万个位点的甲基化水平,在控制其他混杂因素的基础上,对铅暴露与基因组甲基化水平进行了关联分析,揭示了铅不良健康影响的潜在表观遗传学基础。

    重金属铅是环境中一种广泛存在的污染物,可自由通过胎盘。既往流行病学研究发现生命早期铅暴露与一系列不良健康结局的发生有关,包括早产和小于孕龄儿的出生,儿童期生长发育不良,认知和行为功能障碍及造血系统毒性等。DNA甲基化是指经DNA甲基转移酶催化甲基转移至DNA序列中的胞嘧啶形成5-甲基胞嘧啶,可导致某些区域DNA构象变化,引起基因的失活,另外序列特异性甲基化结合蛋白可与启动子区的甲基化位点结合,阻止转录因子与启动子作用,从而阻抑基因转录过程。既往实验室动物研究发现铅暴露可引起DNA某些位点甲基化水平的改变,继而引起下游调控基因表达改变,从而产生相应的生物学效应。但目前还缺少人群铅暴露的综合性表观遗传效应研究证据。

    上述EHP发表的研究对此问题进行了探讨。研究纳入了268对母婴的有效数据,结果显示母亲孕期红细胞铅浓度总体较低,平均值为1.22 μg/dL,换算后的全血血铅值约为0.50 μg/dL。表观遗传组关联分析发现基因组4个位点的甲基化水平与铅暴露存在显著性关联(满足错误发现率FDR<5%标准),其中1个关键位点位于CLEC11A基因附近,该基因功能上做为原始造血组细胞的生长因子。按性别的分层分析发现铅暴露与女婴脐带血DNA甲基化的关联较与男婴的关联更为明显。其中女婴1个关键位点位于DNHD1基因上,该基因在大脑组织中高表达,在神经细胞的信号传导中有重要作用。上述研究发现与流行病学研究证据相吻合,支持铅暴露对造血系统和神经系统的毒性作用,表明表观遗传学的改变是铅的健康效应的潜在影响机制之一。因研究人群总体铅暴露水平较低,研究结果提示铅暴露的不良健康影响在远低于现行铅中毒标准(血铅值10 μg/dL)时即已存在。

    因DNA甲基化水平与组织类型有关,为增强研究结果的可靠性,研究人员使用另一外部人群的数据进行了验证性分析,发现位于DNHD1基因的关键位点的甲基化水平在另一女性主导的成人群组中存在很强的组织间相关性,即该群组外周血液DNA中该位点的甲基化水平与不同部位脑组织中相同位点甲基化水平的相关性在0.63至0.78之间,提示使用外周血DNA样本进行的甲基化分析结果可以很好地代表铅毒作用目标组织(即脑组织)DNA的实际甲基化状况。上述分析为铅暴露的神经毒性提供了较为可信的依据,并表明人群研究中使用外周血液样本分析甲基化水平也可较好地替代对目标组织样本(通常很难获得,如脑组织)相同指标的分析。

 

                                                                     

                                                                                 院科研办供稿